慢性拘束ストレスによる脳内セロトニン代謝及びセロトニン受容体の変化とイミプラミン,ブスピロンの影響

Effects of Chronic Restraint Stress and Antidepressant Treatment on Serotonin Metabolism and Receptors in Rat Brain

Sera Hirokuni

ラットに1時間(単回)ないし22時間/日の金網拘束ストレスを1日,3日及び7日間負荷し,ラット脳の3部位(前頭皮質:FC,視床+視床下部:TH,延髄+橋:PO)におけるセロトニン代謝及びセロトニン受容体の経時的な変化を検討した.さらにimipramine(10mg/kg,i.p.)とbuspirone(5mg/kg,i.p.)を投与し両薬剤の影響も併せて検討し,以下のような結果を得た。

1)拘束負荷時の5-HT,5-HIAA濃度の経時的変化では,5-HT濃度はFC,THで3日目に軽度の増加を認めた、5-HIAA濃度は3部位で1日目より著明な増加を認めた。増加率はFC,THでは1日目が最大となり,POでは3日目が最大となり,以後は徐々に減少していった。5-HIAA/5-HT ratioは3部位共に1日目で最大となり,FC,THでは3日目に急減したが,POでは7日目に減少していった。

2)拘束1日および7日負荷後のFCにおける5-HT2受容体及び5-HT1A受容体の解離定数(KD),最大結合数(Bmax)には変化がなかった。

3)Imipramine単独では急性投与でセロトニン代謝に影響せず,7日間投与で5-HIAA濃度を減少させた。ストレス負荷による5-HIAA,5-HIAA/5-HT上昇に対しては1日目からPOを除いては抑制したが,7日目では全脳部位で抑制が明らかになった。Buspironeは急性投与ではセロトニン代謝を抑制したが,1日投与では影響がなく7日投与では拘束ストレスによるセロトニン代謝亢進をさらに増強させた。

4)Imipramineは7日間投与で拘束ストレスの有無に関係なく5-HT2受容体数を減少させたが,5-HT1A受容体には影響しなかった。Buspironeは急性投与,慢性投与のいずれでも5-HT2,5-HT1A受容体に影響しなかった。

以上より拘束ストレス負荷によリセロトニン代謝の亢進が起こり,時間とともに適応状態が成立するが,投射部位であるFC,THでは成立が早く,起始核を含むPOでは成立が遅いことが示された。また,FCの5-HT1A,5-HT2受容体は拘束ストレスによるセロトニン代謝の亢進に影響を受けないことが明らかになった。

Imipramineの抗うつ効果は慢性投与時やストレス負荷時にセロトニン代謝を抑制し,慢性投与で5-HT2受容体を減少させることにより発現すると考えられる。しかし,最近抗うつ効果を示すと報告されているbuspironeは急性投与時にセロトニン代謝を抑制したのみで慢性投与時にはむしろ亢進させ,セロトニン受容体には影響しなかったことより抗うつ効果として共通の作用は見いだせなかった。

Effects of restraint stress on serotonin metabolism and serotonin receptors were examined in 3 discrete brain regions (frontal cortex (FC), thalamus+hypothalamus (TH), medulla+pons (PO)) of the rat.

1) 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) concentrations were significantly increased in all regions examined after 1 day stress and remained increased at 3 and 7 days. The degree of increase, however, was attenuated gradually.

2) 5-HT2 and 5- HT1A receptors did not change in the frontal cortex after chronic stress.

3) Serotonin metabolism did not change in any regions after acute imipramine, while 5-HIAA concentration was decreased following 7 days imipramine treatment. Imipramine suppressed the stress-induced increase in serotonin metabolism in FC and TH but not in PO. Serotonin metabolism was slightly suppressed by acute buspirone, but stress-induced enhancement of serotonin metabolism was further accelerated by chronic buspirone.

4) 5-HT2 receptors decreased follwing 7 days administration of imipramine with or without stress, but 5-HT1A receptors did not change. 5-HT2 and 5-HT1A receptors did not change after administrations of buspirone.

These findings demonstrate that serotonin metabolism was increased after stress and that the degree of increase attenuated gradually, suggesting the development of stress adaptation. The adaptation occurred faster in FC and TH than in PO. Moreover, the present study suggests different antidepressant mechanisms between imipramine and buspirone.

Chronic restraint stress

Serotonin metabolism

Serotonin receptor

Imipramine

Buspirone

Medical sciences [ 490 ]

jpn

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広大医誌, 39(6): 513～527, 平3・12月 (1991) references

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