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広島大学医学雑誌 50 巻 2 号
2002-04-28 発行
放射線誘発マウス肝癌におけるInsulin-like growth factor binding protein-related protein-1(IGFBP-rP1)の発現低下 <原著>
Decreased Expression of Insulin-like Growth Factor Binding Protein-related Protein-1 (IGFBP-rP1) in Radiation-induced Mouse Hepatocellular Carcinoma
Abstract
Insulin-like growth factor binding protein-related protein-1 (IGFBP-rP1) is a member of the IGFBP family, which was called IGFBP-7 or mac25 previously. Decreased expression of IGFBP-rP1 has been shown in breast cancer and prostatic cancer, and tumor suppressive effects of IGFBP-rP1 have been reported in prostatic cancer and osteosarcoma cell lines. In the present study, we investigated whether expression levels of IGFBP-rP1 were related to the development and the growth of radiation-induced hepatomas of B6C3F1 mice. In northern blot analysis, decreased expressions of IGFBP-rP1 gene were shown in radiation-induced mouse hepatomas compared to normal livers. In hepatoma cell lines established from these hepatomas, decreased expressions of IGFBP-rP1 were strongly related to the grade of anchorage-independent growth. In cell lines which were transfected with IGFBP-rP1cDNA, the doubling time of cell growth was increased, and the number and the size of colony formation in soft agar culture were decreased. In tumor formation assay by injecting these cells to B6C3F1 mice subcutaneously, the volume of tumors were decreased. Furthermore, the decreased expression of IGFBP-rP1 gene was observed in human hepatomas by northern blot analysis. These results may suggest that the suppression of IGFBP-rP1 is related to development and progression of mouse and human hepatomas.
Abstract
Insulin-like growth factor binding protein related protein-1(以下IGFBP-rP1)は, IGFBPファミリーに属する遺伝子で, IGFとの結合を介したIGF依存性の作用の他に, IGF非依存性の多岐にわたる作用経路の存在が示唆されている。IGFBP-rP1は乳癌や前立腺癌などの悪性腫瘍において発現の低下が認められており, 前立腺癌や骨肉腫の細胞株に導入することにより増殖抑制効果がみられることからtumor suppressor geneの可能性が示唆されている。本研究では, 肝癌の発生, 増殖におけるIGFBP-rP1の役割を明らかにするため, 放射線誘発マウス肝癌とその培養系細胞株を用いてIGFBP-rP1の発現とその機能について解析した。まずB6C3F1マウスの正常肝組織と肝癌組織におけるIGFBP-rP1の発現をノーザンブロット法で比較したところ, 肝癌組織では正常肝に比しIGFBP-rP1の発現の低下がみられた。また, 培養系細胞株では足場非依存性増殖能の強い細胞株においてIGFBP-rP1の発現低下が著明であった。そこでマウス正常肝より作製したcDNA libraryからIGFBP-rP1遺伝子をクローニングし, 発現ベクターを用いて肝癌細胞株へ導入し, その増殖能への影響について検討した。その結果, IGFBP-rP1を導入した細胞株では倍加時間の延長と細胞増殖能の低下が観察され, 同時に足場非依存性増殖能の著明な低下を認めた。さらにこの導入細胞を同系マウスに移植しその増殖能を検討したところ, 導入細胞の腫瘍形成能の低下を認めた。またヒト肝癌についてもノーザンブロット解析において, IGFBP-rP1の発現低下を認めた。これらの結果より, IGFBP-rP1の発現低下が肝癌の発生, 増殖に関与している可能性が示唆された。
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IGFBP-rP1
肝癌
放射線発癌
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PP. 63 - 71